2003年,申东旭参加KBS电视台第20期公开招募合格演员,从而正式进入演艺圈。2004年6月6日,与池贤宇,吴允儿等联袂主演的青春励志剧《你会知道的》在KBS电视台播出；9月8日,出演的女性励志剧《第二次求婚》在KBS电视台播出；9月13日,与安在旭,蔡琳等共同出演的都市言情喜剧《噢！必胜,奉顺英》在KBS电视台播出,饰演吴必胜同父异母的兄弟吴俊秀；11月8日,与苏志燮,林秀晶等合作出演的亲情剧《对不起,我爱你》在KBS电视台播出。2005年2月16日,与宋允儿,车仁表共同出演的都市爱情剧《悲伤较量》在SBS电视台播出；6月11日,与李钟原,姜南吉等合作出演的家庭情感剧《再见吧,悲伤》在KBS电视台播出。2006年3月13日,与李秀景搭挡主演的青春爱情剧《灵魂伴侣》在MBC电视台开播,饰演满口甜言蜜语的花花公子东旭；9月18日,搭挡韩智慧主演的职场励志剧《白云阶梯》在KBS电视台开播,饰演没有医疗资格证的假医生崔钟秀。2007年5月16日,与朴信阳,朴真熙等共同出演的都市爱情剧《钱的战争》在SBS电视台播出,饰演高利贷业者河宇成,他凭借该剧获得SBS演技大赏新星奖。2008年3月5日,与金荷娜,朴龙河共同出演的都市爱情剧《爱情正在直播》在SBS电视台首播。2010年1月4日,与金志勋,崔贞媛领衔主演的都市情感剧《请摘星星给我》在SBS电视台首播,饰演JK生命系统支援部部长元俊河。2016年11月21日,出版个人独立创作的第一本长篇科幻小说《씁니다,우주일지》。2017年5月22日,与李诗英,金英光,金泰勋等合作出演的推理悬疑剧《守望者》在MBC电视台首播,饰演神父李冠宇,他凭借该剧获得MBC演技大赏月火剧部门黄金演技奖提名；8月16日,发行个人首张音乐专辑《수고했어》。2018年3月10日,与李光洙,郑裕美等共同出演的都市情感剧《Live》在tvN有线电视台播出,饰演正直能干,重义气,性格好的警长崔明浩；10月11日,搭挡权俞利主演的都市情感剧《大长今在看着》在MBC电视台首播,饰演拥有绝对味觉的超能力者韩山海,他并凭借该剧获得MBC演艺大赏情境喜剧部门最佳艺人奖。2020年1月6日,与韩石圭,安孝燮,李圣经等联合主演的医疗爱情剧《浪漫医生金师傅2》在SBS电视台首播,饰演骨科医生裴文正；6月1日,与韩艺璃,金基石,秋瓷炫等联合主演的家庭情感剧《了解的不多也无妨,是一家人》,饰演P&Fbook出版社副代表林建周。2022年,参演电视剧《今天开始我们》。
2017年1月起,申东旭透过DAUM网站storyfunding平台,以“培养宇宙狂粉”为主题进行公开募款,该款项并与茶山BOOKS出版社共同捐赠480册科学图书给韩国白血病儿童癌症协会；6月,与其他明星一起将旧衣捐赠至黎巴嫩,给逃离叙利亚内战的难民们；同年,申东旭发行的个人专辑一年收益,都捐赠给无法治愈的患者。2018年5月,申东旭成为韩国白血病儿童癌症协会的宣传大使,参与儿童癌症认知宣导,治疗基金筹募等相关活动。