梅丽莎·里奥1984年,出演个人第一部电视系列剧《我的孩子们》。1985年,与瓦莱丽·伯提内莉,约翰·萨维奇联袂主演剧情电影《沉默的证人》。1986年,与凯瑟琳·德普鲁姆,斯科特·瓦伦丁共同出演恐怖电影《亡灵故事》。1990年,与乔治·杜兹达扎,克里斯·诺斯等联袂参演悬疑惊悚剧《法律与秩序第一季》。1993年,与理查德·贝尔泽,亚非特·科托等联合出演悬疑惊悚剧《情理法的春天第一季》。1994年,出演电视剧《情理法的春天第二季》；同年,由其出演的电视剧《情理法的春天第三季》播出。1995年,出演电视剧《情理法的春天第四季》。1996年,由其出演的电视剧《情理法的春天第五季》播出。1999年,与戴维·比克罗夫特,埃里克·布鲁诺·伯格曼联合主演动作电影《道德准则》。2001年,参演电视剧《法律与秩序：犯罪倾向第一季》。2003年,与西恩·潘,娜奥米·沃茨等联袂出演惊悚犯罪电影《21克》。2004年,参演电视剧《拉字至上第一季》；9月,由其参演的电视剧《美眉校探第一季》首播。2005年,参演剧情电影《美国武器》；1月,由其参演的悬疑惊悚电影《捉迷藏》上映；11月,与汤米·李·琼斯,巴里·佩珀联袂出演的悬疑犯罪电影《艾斯卡达的三次葬礼》上映,她在片中饰演小镇一家咖啡店的老板娘蕾切尔。2006年,与米丝蒂·阿哈姆合作主演的犯罪电影《冰冻之河》上映,她在片中饰演在经济上陷入窘境的女人蕾·埃迪,凭借该片提名第81届奥斯卡金像奖最佳女主角,获得第56届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳女演员银贝壳奖；5月,与约翰·迪尔合作主演的剧情电影《趁火行劫》上映；9月,由其参演的悬疑犯罪剧《律政狂鲨第一季》首播。2007年,由其参演的运动喜剧电影《伍德考克先生》上映；同年,参演剧情电影《移民第二代》。梅丽莎·里奥2008年,由其参演的惊悚犯罪电影《字母杀手》上映；2009年,与希拉里·达夫,艾伦·伯斯汀等联合出演爱情电影《格雷塔》；5月,与莎拉·米歇尔·盖拉等联合出演的剧情电影《薇罗妮卡决定去死》上映；12月,与罗伯特·德尼罗,凯特·贝金赛尔等联袂参演的家庭电影《天伦之旅》上映。2010年,与詹姆斯·甘多菲尼,克里斯汀·斯图尔特共同主演家庭电影《欢迎来到利雷家》；4月,与坎蒂·亚历山大,克拉克·彼得斯等联袂出演的电视剧《忧愁河上桥第一季》首播；10月,与希拉里·斯万克,山姆·洛克威尔联袂出演的传记电影《定罪》上映,她在片中饰演小镇唯一的女警官南希·泰勒；12月,与马克·沃尔伯格,克里斯蒂安·贝尔联合出演的的家庭传记电影《斗士》上映,她在片中饰演控制欲极强的沃德母亲爱丽丝,她凭借该片提名第23届芝加哥影评人协会奖最佳女配角,获得第68届美国金球奖电影类-最佳女配角,第83届奥斯卡金像奖最佳女配角。2011年,参演电视剧《忧愁河上桥第二季》；同年,由其参演的电视剧《欲海情魔》首播,她凭借该剧提名第63届黄金时段艾美奖限定剧,电视电影类-迷你剧,电视电影最佳女配角；3月,与迈克尔·帕克斯共同主演的惊悚电影《红色之州》上映。2012年,由其出演的电视剧《路易不容易第三季》首播,她凭借该剧提名第65届黄金时段艾美奖喜剧类剧集-喜剧类剧集最佳客座女演员；同年,由其参演的电视剧《忧愁河上桥第三季》播出；8月,与杰西·艾森伯格共同主演的喜剧电影《为何中止》上映。2013年,与杰拉德·巴特勒等联合出演动作惊悚电影《奥林匹斯的陷落》；4月,由其参演的剧情电影《CallMeCrazy:AFiveFilm》上映,她凭借该片提名第18届金卫星奖电视部门迷你剧,电视电影最佳女主角；5月,与汤姆·克鲁斯,摩根·弗里曼等联袂出演的科幻冒险电影《遗落战境》上映；9月,与休·杰克曼,杰克·吉伦哈尔等联袂出演的悬疑犯罪电影《囚徒》上映,她凭借该片获得第40届土星奖最佳女配角；11月,与希亚·拉博夫,埃文·蕾切尔·伍德等联合出演的动作喜剧电影《查理必死》上映；同年,与山姆·洛克威尔,威廉姆·H·梅西共同出演的惊悚电影《致命一击》上映。梅丽莎·里奥2014年5月,与罗宾·威廉姆斯,米拉·库妮丝联合出演的喜剧电影《布鲁克林最愤怒的人》上映；同年,由其参演的动作惊悚电影《伸冤人》上映。2015年,与克里斯蒂安·贝尔,史蒂夫·卡瑞尔联合出演传记电影《大空头》；同年,由其参演的科幻悬疑剧《黑松镇第一季》首播,她凭借该剧提名第42届土星奖最佳电视女配角。2016年,由其出演的动作电影《伦敦陷落》上映；5月,与布莱恩·科兰斯顿,安东尼·麦凯联袂出演的传记电影《总统之路》上映,她凭借该片提名第68届黄金时段艾美奖限定剧,电视电影最佳女配角；9月,与约瑟夫·高登-莱维特,谢琳·伍德蕾联袂出演的惊悚传记电影《斯诺登》上映,她在片中饰演斯诺登在自己最困难的日子里最信任的人之一的记者罗拉·柏翠丝。2017年3月,与布兰登·史密斯共同主演的传记电影《美国最可恨的女人》上映,她在片中饰演说服高等法院禁止在公立学校祈祷的无神论者麦达琳·默里·欧黑尔；同年,与艾莉·葛瑞那,塞巴斯蒂安·斯坦联袂主演的电视剧《含笑台上第一季》首播；10月,由其出演的剧情电影《见习修女》上映,她凭借该片提名第22届金卫星奖电影部门最佳女配角。2018年,与丹泽尔·华盛顿,佩德罗·帕斯卡联合出演动作惊悚电影《制裁特攻》,在片中饰演麦考尔唯一的朋友政府探员苏珊；3月,与泰莎·汤普森合作主演的喜剧电影《休假》上映；6月,与奥妮克·阿德莉,爱德华·阿斯纳联合出演的剧情电影《破碎的玻璃》上映。2019年,由其参演的犯罪电影《追猎》上映。2020年,由其参演的电视剧《我知道这是真的》首播。2021年,与梅丽莎·麦卡西,奥克塔维亚·斯宾瑟等联合出演动作喜剧电影《雷霆女神》；2月,与托马斯·戴克,杰西卡·罗德联袂出演的犯罪电影《经纪人》上映。2022年3月,与贝拉·索恩合作主演的惊悚电影《不留一个活口》上映；7月,与凯蒂·霍尔姆斯,吉姆·斯特吉斯联合出演的爱情电影《一起孤独》上映；8月,与玛德莱娜·佩切共同主演的惊悚电影《亡魂不散》上映。
梅丽莎·里奥早年与约翰·赫德交往。1987年,梅丽莎·里奥生下儿子马修。